thumb|left|Das Gelände des Klinikums (Luftbild von Süden aus gesehen) Das in 1858 erstmals gebaute Hospital befand sich nahe dem Hauptbahnhof auf dem Areal Kaiserstraße/Hospitalstraße. Bedingt durch die beengten Flächenverhältnisse wurden 1891 bis 1894 Pläne für ein neues Stadtkrankenhaus südlich des Eisenbahnstrecke Frankfurt - Bebra erarbeitet und dann auf dem heutigen Gelände an der Sprendlinger Landstraße umgesetzt. Seinerzeit zählte das Stadtkrankenhaus Offenbach zu den modernsten Europas, die Baupläne fanden 1900 Beachtung auf der Weltausstellung in Paris.
thumb|left|Das Gelände des Klinikums (Luftbild von Süden aus gesehen) Das in 1858 erstmals gebaute Hospital befand sich nahe dem Hauptbahnhof auf dem Areal Kaiserstraße/Hospitalstraße. Bedingt durch die beengten Flächenverhältnisse wurden 1891 bis 1894 Pläne für ein neues Stadtkrankenhaus südlich des Eisenbahnstrecke Frankfurt - Bebra erarbeitet und dann auf dem heutigen Gelände an der Sprendlinger Landstraße umgesetzt. Seinerzeit zählte das Stadtkrankenhaus Offenbach zu den modernsten Europas, die Baupläne fanden 1900 Beachtung auf der Weltausstellung in Paris. In den kommenden Jahren wurden zahlreiche Erweiterungsbauten errichtet, um dem wachsenden medizintechnischen Fortschritt mit neuen Geräten und Verfahren gerecht zu werden. Während der beiden Weltkriege wurden große Gebäudeteile zerstört und nicht wieder aufgebaut. 1974 erfolgte die Fertigstellung eines neuen Zentralbaues im heutigen Erscheinungsbild. Durch die neu geschaffenen Platzkapazitäten war es der Klinik möglich, neue medizinische Abteilungen zugründen. Die Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt erkannte daraufhin 1974 das Stadtkrankenhaus Offenbach als Akademisches Lehrkrankenhaus an. 1984 kam es im Kellerarchiv des Gebäudes zu einem Brand; das Krankenhaus wurde komplett evakuiert und die Patienten auf umliegende Kliniken verteilt. Im Anschluss wurde der Zentralbau renoviert.